Inleiding

Farmacologische ondersteuning van het cardiovasculaire systeem is een veel gebruikte therapeutische interventie op de Intensive Care. Het gebruik van deze intraveneuze vaso-actieve stoffen vereist nauwkeurige observatie/monitoring van de haemodynamische parameters en patiënten die deze medicatie nodig hebben zijn gewoonlijk ernstig ziek. De vaso-actieve medicatie die gebruikt wordt op de Intensive Care kan als volgt worden ingedeeld:

medicijnen om (1) de myocard contractiliteit te verhogen, (2) de vaatweerstand te verhogen, (3) de vaatweerstand te verlagen, (4) de voorbelasting (preload) van het hart te verminderen (5) de hartfrequentie te verlagen, (6) de hartfrequentie te verhogen. Kennis van het werkingsmechanisme van deze medicijnen is onontbeerlijk om pathofysiologische veranderingen in de circulatie bij de IC patiënt te kunnen behandelen. De vaso-actieve geneesmiddelen kunnen op verschillende wijzen effect uitoefenen op het cardiovasculaire systeem door: a. stimulatie of remming van op de celmembraan gelokaliseerde receptoren; b. directe beïnvloeding van celmembraan ion-kanalen; c. (directe) beïnvloeding van intracellulaire metabole processen. In dit overzicht zal met name ingegaan worden op de werkingsmechanismen van die vaso-actieve geneesmiddelen die hun werking uitoefenen via receptoren van het sympathisch zenuwstelsel, de zogenaamde adrenerge receptoren. Stoffen die de receptor stimuleren worden aangeduid als agonisten, terwijl stoffen die de interactie van de agonisten met de receptor remmen antagonisten worden  genoemd.

 

Adrenerge receptoren

Adrenerge receptoren kunnen grofweg worden verdeeld in drie verschillende soorten receptoren: de alpha-, bèta- en dopamine receptoren. Ieder van deze receptoren kan weer in twee typen worden onderscheiden: alpha1 en alpha2, beta1 en beta2, en DA1 en DA2. Recentelijk is de indeling van perifere dopamine receptoren op basis van nieuwe kennis gewijzigd in D1, D2, D3, D4 en D5 naar analogie van de dopamine receptoren in het centraal zenuwstelsel. De D1 en D5 receptoren, aangeduid als “D1-like” (D1-achtig), hebben effecten overeenkomstig wat (vroeger) DA1-receptor werd genoemd, terwijl D2, D3 en D4, aangeduid als D2-like (D2-achtig), DA2 overeenkomstige effecten hebben. In dit overzicht zal voor het gemak de meer bekende oude nomenclatuur DA1 en DA2 worden gebruikt.

De adrenerge receptoren zijn opgebouwd uit aminozuren sequenties verweven in de cellulaire membraan met een specifieke driedimensionale vorm waardoor binding met hormonen of daarop gelijkende stoffen kan plaatsvinden. Deze aminozuurketen heeft een N-terminaal hydrofiel extracellulair uiteinde dat via een aantal lipofiele loopings, die door en buiten de membraan “slingeren”, verbonden is met het C-terminale intracellulaire uiteinde. Na stimulatie van de receptor treden een aantal veranderingen van intracellulaire mediatoren op. Deze veranderingen verlopen via het adenyl cyclase of het phospholipase C.

 

Alpha adrenerge receptoren en het cardiovasculaire systeem

Alpha adrenerge receptoren zijn o.a. gelokaliseerd in hart en arteriolen van huid, mucosa, skeletspieren, hersenen, long, coronaria, viscera, hersenen en nieren, alsmede de (grote) venen. Alpha1 receptoren zijn postsynaptisch gelokaliseerd terwijl alpha2 receptoren, naast ook postsynaptisch, vooral presynaptisch gelegen zijn op de sympathische zenuwuiteinden. Deze presynaptische receptoren moduleren de afgifte van noradrenaline granulae die bij stimulatie van de zenuw worden uitgestort in de synaptische spleet. Presynaptische alpha2 receptoren remmen de noradrenaline vrijmaking. Hierdoor neemt de sympathische tonus af, waardoor een vasodilatatie kan ontstaan. De postsynaptische alpha receptoren leiden bij stimulatie tot vasoconstrictie.

 

Bèta adrenerge receptoren en het cardiovasculaire systeem

Bèta adrenerge receptoren zijn o.a. gelokaliseerd in het hart (sinusknoop, atria, AV-knoop en het His-Purkinje systeem en de ventrikels), de (grote) venen, arteriolen van skeletspieren, hersenen, long, coronaria, viscera, hersenen en nieren. Beta1 receptoren zijn postsynaptisch gelokaliseerd terwijl beta2 receptoren zowel post- als presynaptisch worden aangetroffen. De presynaptische beta2 receptoren moduleren evenals de alpha2 receptoren de afgifte van noradrenaline granulae uit de sympathische zenuwuiteinden. In tegenstelling tot de alpha2 receptoren vergemakkelijkt beta2 stimulatie de noradrenaline vrijmaking. Stimulatie van beta1 receptoren leidt tot toegenomen inotropie, chronotropie en dromotropie. De in het juxtaglomerulaire apparaat gelegen beta1 receptoren geven bij stimulatie aanleiding tot een toegenomen afgifte van renine, waardoor het renine-angiotensine-aldosteron systeem (RAAS) wordt geactiveerd. Bij stimulatie van beta2 receptoren treedt vasodilatatie op.

 

Dopamine receptoren en het cardiovasculaire systeem

Dopamine receptoren zijn gelokaliseerd in de bloedvaten van nier, mesenterium, hersenen en coronaria, alsmede in de nier en bijnierschors. Andere belangrijke lokalisatie van de DA1 receptor is de tubulus en het juxtaglomerulaire apparaat van de nier. De postsynaptische DA1 receptoren induceren vasodilatatie bij stimulatie. De tubulaire DA1 receptoren zorgen voor een diuretisch/natriuretisch effect terwijl de juxtaglomerulaire DA1 receptoren door het bevorderen van renine vrijmaking met stimulatie van het RAAS uiteindelijk een vasoconstrictief en water- en zout retinerend effect hebben.  De presynaptische DA2 receptoren in de sympathische zenuwuiteinden hebben identieke effecten als de presynaptische alpha2 receptor, nl. een inhibitie van de noradrenaline vrijmaking.

 

Natuurlijke en synthetische catecholaminen (tabel 1)

Adrenaline, noradrenaline en de precursor hiervan, dopamine, zijn natuurlijk voorkomende catecholaminen. Tyrosine, gevormd uit phenylalanine, wordt via dihydroxyphenylalanine (Dopa) met behulp van het dopa decarboxylase omgezet in dopamine. Dopamine kan op zijn beurt door het dopamine beta-hydroxylase worden omgezet in noradrenaline. Adrenaline wordt gevormd uit noradrenaline. Deze catecholaminen zijn onder normale omstandigheden in het bloed aantoonbaar. De hoogte van de noradrenaline spiegel is bovendien een geaccepteerde maat voor de activiteit van het sympathisch zenuwstelsel. Niet alleen bij acute hoge activiteit van het sympathisch zenuwstelsel is de noradrenaline spiegel verhoogd, maar ook bij langdurige toegenomen activiteit, zoals bijvoorbeeld bij chronisch hartfalen.

Adrenaline is een krachtige alpha- en bèta agonist, waardoor de effecten op de verschillende organen complex zijn. Het is een zeer krachtige vasopressor en het leidt bij de intraveneuze toediening tot een snelle bloeddruk verhoging, waarbij de systolische bloeddruk meer stijgt dan de diastolische bloeddruk. Dit effect op de bloeddruk wordt veroorzaakt door de (1) positief inotrope (bèta1), (2) positief chronotrope (bèta1)en (3) vasoconstrictieve werking (alpha1) op met name de precapillaire weerstands vaten van huid, mucosa, nier alsmede op de grote venen. De hartfrequentie die in eerste instantie zal stijgen door de positief chronotrope werking van adrenaline kan vervolgens dalen door de vagale respons op de bloeddruk stijging. In zeer lage doseringen kan adrenaline door stimulatie van bèta2 receptoren juist aanleiding geven tot een bloeddruk daling. Adrenaline is het middel van keuze bij een (acute) “cardiac arrest”, zie richtlijnen ACLS, en bij de behandeling van een ernstige anaphylactische reactie. Omdat het ook geresorbeerd wordt via de mucosa van de luchtwegen kan het in noodsituaties via de endotracheale tube worden toegediend.

Noradrenaline is eveneens een krachtige alpha- en bèta agonist, maar heeft in tegenstelling tot adrenaline veel minder bèta2 activiteit. De directe positief chronotrope werking van noradrenaline wordt in vivo vrijwel altijd overspeeld door de toegenomen vagotonie ten gevolge van de bloeddruk stijging. Ofschoon noradrenaline de mesenteriale- en leverdoorbloeding kan verminderen, neemt de coronaire doorbloeding toe door indirecte vasodilatatie en toegenomen perfusie druk. De effecten op de nier-doorbloeding en nierfunctie zijn complex, maar noradrenaline kan in situaties van distributieve shock een verbetering van de nierfunctie induceren wanneer perfusiedruk het belangrijkste is in het herstellen van de nierfunctie. De indicaties van noradrenaline zijn beperkt tot situaties van distributieve shock. Er moge verwezen worden naar het hoofdstuk van v.d. Berg in dit boek.

Dopamine heeft een complexe invloed op het cardio-vasculaire en renale systeem. Dit vindt zijn oorzaak in het feit dat dopamine niet alleen een alpha- en bèta agonist is, maar ook een DA1 en DA2 agonist is. Dat dopamine in de kliniek wisselende toepassingen kent, afhankelijk van de gegeven dosis komt voort uit de verschillende mate van stimulatie van deze receptoren en de daaruit resulterende effecten van bepaalde doses. In doses van 1-4 mg/kg/min geeft dopamine met name een toename van de renale plasma doorstro­ming, glomerulaire filtratie snelheid en natrium excretie. Aangenomen wordt dat dit vooral veroorzaakt wordt door stimulatie van dopamine receptoren. In doseringen van 4-10 mg/kg/min heeft dopamine sterke positief inotrope eigenschappen, met name ten gevolge van bèta-adrenerge receptor stimulatie. In doseringen boven 10 mg/kg/min leidt dopamine tot vasoconstric­tie, een alpha-adrenerg effect. Het onderscheid dat men maakt in de verschillende doseringen is eigenlijk een simplificatie van de elkaar tegenwerkende effecten van stimulatie van de verschillende receptoren door dopamine. Dopamine wordt voor therapeutische indicaties toegepast bij patiënten met hartfalen, maar ook bij distributieve (septische) shock. Dopamine kan ook in lage doseringen als diureticum gebruikt worden.

            Isoprenaline (=isoproterenol) is een krachtige aselectieve bèta agonist zonder belangrijke alpha agonistische eigenschappen. Het uiteindelijke effect van isoprenaline is vooral een positief chronotroop effect. Het vindt zijn toepassing dan ook met name in situaties waar een verhoging van de hartfrequentie is gewenst, zoals bij ernstige bradycardie of AV-block. Isoprenaline is in dit opzicht een waardevol medicament bij patiënten die wachten op het inbrengen van een pacemaker of bij wie reversibiliteit van de bradycardie wordt verwacht en aldus een periode zonder een pacemaker kan worden overbrugd.

            Dobutamine is vooral een bèta1 agonist met tevens bèta2 agonist activiteit. Er bestaan twee stereoisomeren van dobutamine waarbij de levo-isomeer (-) tevens alpha1 agonistische activiteit heeft en de dextro-isomeer (+) juist alpha1-antagonistische eigenschappen heeft. Het is ook de dextro-isomeer die de uitgesproken bèta agonistische activiteit bezit. Dobutamine wordt bij uitstek gebruikt in situaties van pompfalen van het hart. Een potentieel ongewenst effect is de toename van de hartfrequentie dat een toename van de myocardiale zuurstof behoefte betekent. De vasodilatatie geïnduceerd door bèta2 receptor stimulatie kan zowel gewenst (hartfalen) als ongewenst zijn. In tegenstelling tot wat nog veel gedacht wordt, heeft dobutamine geen effect op de DA-receptoren.

            Dopexamine is een nieuwe bèta2-receptor agonist met geringe DA1- en minimale DA2-receptor agonistische activiteit. Evenals dopamine, remt dopexamine de heropname van noradrenaline uit de synaptische spleet in de presynaptische zenuwuiteinden (de zogenaamde Uptake1) hetgeen bijdraagt aan de positief inotrope en chronotrope werking van dopexamine. Wat betreft de haemodynamische eigenschappen dient dopexamine te worden gezien als een vaatverwijder. Intraveneuze infusie van dopexamine zal leiden tot een daling van de perifere vaatweerstand en veelal een daling van de bloeddruk. Voorzichtigheid is geboden gezien de dosis afhankelijke toename van de hartfrequentie. Dopexamine kan voor kortstondige behandeling van acuut hartfalen na hartchirurgie worden toegepast.

            Fenoldopam is een selectieve DA1 agonist en bij infusie door een perifere vasodilatatie leidt tot een daling van de bloeddruk. Ofschoon eerste publicaties gunstige resultaten lieten zien bij de behandeling van acuut hartfalen en acute hypertensieve crisis, ontwikkelt zich snel tolerantie, mede doordat selectieve DA1 receptor stimulatie leidt tot een activatie van het RAAS. Hierdoor heeft het middel, ofschoon uiteindelijk voor de indicatie acute hypertensieve crisis geregistreerd geen toepassing in de praktijk gevonden.

 

Vermindering van receptor gevoeligheid

Met name voor bèta receptoren, maar ook voor DA receptoren en in mindere mate alpha receptoren dient rekening te worden gehouden met de ontwikkeling van tolerantie of tachyfylaxie. Dit is waarschijnlijk het gevolg van een afname van het aantal (actieve) receptoren, de zogenaamde “downregulatie” van receptoren.

 

Overige vaso-actieve medicijnen

Diverse vaso-actieve geneesmiddelen vinden juist hun toepassing door het blokkeren van de verschillende receptoren, zoals bijvoorbeeld bèta blockers en alpha blockers. Denk daarbij aan medicijnen als de bèta blockers atenolol, metoprolol, esmolol, labetolol dat ook alpha receptor blocker activiteit heeft en phentolamine, een alpha antagonist. Ook hier valt hun werking af te leiden uit hetgeen bekend is omtrent de receptor waarop ze hun effect uitoefenen.

Er bestaat nog een groot arsenaal vaso-actieve geneesmiddelen die hun werking niet via adrenerge receptoren uitoefenen. Hieronder vallen o.a. nitroglycerine, nitroprusside, calcium antagonisten en phosphodiesterase remmers. Het valt buiten het bestek van dit overzicht om uitgebreid op deze groepen medicamenten in te gaan.

 

Conclusies

Uit het voorgaande is duidelijk geworden dat er geen selectieve receptor stimulerende middelen voorhanden zijn. Hierdoor zijn de effecten van de vaso-actieve medicatie dosis afhankelijk. Maar de effecten zijn ook sterk afhankelijk van de individuele patiënt, het ziektebeeld en de reeds ingestelde therapie. Zo is het effect van dopamine sterk variabel op bijvoorbeeld de nierfunctie en bij gezonde vrijwilligers anders dan bij patiënten met hartfalen of patiënten in de postoperatieve fase of patiënten met nierfunctie verlies. Evenzo zijn de effecten van noradrenaline (op de nierfunctie) bij patiënten met een septische shock anders in geval van onvoldoende fluid resuscitatie dan na adequate fluid resuscitatie.

Aangezien er geen prospectief gerandomiseerde gecontroleerde studies zijn - en waarschijnlijk ook niet zullen komen - naar de effecten van de verschillende vaso-actieve geneesmiddelen, moet de clinicus op grond van kennis van het ziektebeeld bij de individuele patiënt en de farmacologische eigenschappen van de toe te dienen geneesmiddelen een zo rationeel mogelijke keuze te maken.

 

	DA1	DA2	alpha1	alpha2	bèta1	bèta2
Dobutamine	0	0	0-1*	0	2	1
Dopamine	2	1	1-2*	0-1	1-2*	0-1*
Dopexamine	1	0-1	0	0	0-1	2
Noradrenaline	0	0	2	1-2	1-2	1
Adrenaline	0	0	2	1-2	1-2	2
Isoprenaline	0	0	0-1*	0-1*	2	1
Fenoldopam	2	0	0#	0	0	0

 

Tabel 1

Effecten van natuurlijke en synthetische catecholaminen op de verschillende adrenerge receptoren. De mate van stimulatie is aangeduid met een getal waarbij 0 geen tot niet relevant aanduid en 2 zeer krachtige stimulatie betekent. Met een asterisk wordt aangegeven dat de effecten dosis afhankelijk zijn en met name bij hogere doseringen worden gezien.

# = fenoldopam heeft tevens alpha-antagonistische eigenschappen.