|
From ArmandGirbes.com Richtlijnen
De recente richtlijn vind je op de website van de NVIC Richtlijn aPCInleiding
De in het Netherlands Journal of Critical Care gepubliceerde NVIC richtlijn1.2 voor de toepassing van geactiveerd proteïne C (aPC) is in de afgelopen 2 jaren de basis geweest voor het gebruik bij de patiënt met ernstige sepsis. Belangrijke uitgangspunten voor de commissie bij het formuleren van de richtlijn waren destijds het laten prevaleren van veiligheid boven potentiële effectiviteit en in de toekomst liever restricties schrappen dan indicaties te moeten versmallen. De Nederlandse richtlijn is daarom een zeer behoudende richtlijn geworden. Nu nieuwe en aanvullende gegevens en analyses betreffende effectiviteit en veiligheid van aPC bekend zijn, heeft de commissie gemeend dat de richtlijn aan herziening toe is.
Nieuwe gegevens en interpretatie
De belangrijkste nieuwe gegevens worden ontleend aan de open-label ENHANCE trial (extended evaluation of recombinant human activated protein C) waarin 2378 patiënten werden onderzocht en (nieuw) vervolgonderzoek van de patiënten die deelnamen aan de PROWESS studie. De ENHANCE trial was een ongecontroleerde wereldwijde fase 3B studie om aanvullende gegevens te verkrijgen omtrent de veiligheid van aPC. Identieke inclusiecriteria aan de PROWESS studie werden gebruikt. Daarnaast werd de effectiviteit beoordeeld door de resultaten te vergelijken met historische controles i.c. de placebo groep van de PROWESS studie. Aldus werden 2378 patiënten geïncludeerd met ernstige sepsis en een gemiddelde APACHE II score van 22 ± 7,4 en 2,7 ± 1,1 falende orgaansystemen, conform de criteria van de PROWESS studie. Het belangrijkste eindpunt was mortaliteit op dag 28 en bedroeg 25,3%, hetgeen vrijwel identiek is aan de mortaliteit in de aPC behandelde groep in de PROWESS studie. Gegevens betreffende de veiligheid staan vermeld in tabel 1. De incidentie van ernstige bloedingen was hoger in de ENHANCE trial dan in de PROWESS studie. Van belang is op te merken dat de incidentie van bloedingen ná de infusie van aPC, hoger is in de ENHANCE trial dan in de PROWESS studie. Hierbij kan worden aangenomen dat deze bloedingen niet zozeer het gevolg zijn van de toediening van aPC, maar zijn gerelateerd aan een hogere incidentie van hematologisch orgaanfalen in de ENHANCE populatie. De incidentie van intracraniële bloedingen met dodelijke afloop was identiek in beide studies. Uit deze gegevens heeft de commissie geconcludeerd dat het veiligheidsprofiel van aPC gunstig is. Bovendien blijkt uit de ENHANCE trial dat de overleving met aPC bij ernstige sepsis zoals gevonden in de PROWESS studie een consistent gegeven is. Hiermee wordt de bewijskracht van de PROWESS studie vergroot zowel wat betreft veiligheid als effectiviteit, naar het oordeel van de commissie. Het primaire eindpunt van de PROWESS studie was overlijden op dag 28 na het begin van de infusie van aPC. Hierbij werd een absolute reductie in mortaliteit van 6,1% gevonden. Ofschoon initieel niet gepland, werd nieuw onderzocht hoe het verdere beloop was van de beide studiegroep populaties3. Uit deze langere follow-up bleek dat het overlevingsvoordeel ten gunste van aPC nog bestond ten tijde van het ziekenhuisontslag (70,3% versus 65,1%, p=0,03). Na 1 jaar was er geen verschil in overleving meer aantoonbaar, behalve voor de subgroep met een APACHE II score ³ 25. In deze groep was nog steeds een significante reductie in mortaliteit ten faveure van behandeling met aPC: 52,1% overleving in de aPC behandelde groep versus 41,3% in de placebo behandelde groep (p=0,002). Een andere belangrijke bevinding die is gedaan door nadere analyse van de PROWESS data is het feit dat het overlevingsvoordeel ten gunste van aPC met name aanwezig is in centra die > 12 patiënten hebben geïncludeerd. Kennelijk speelt ervaring met de inclusie van patiënten of het aantal ernstig septische patiënten dat behandeld wordt in het participerende centrum een rol. Een vergelijkbare ervaring is overigens opgedaan bij andere trials.
De commissie heeft uit al deze gegevens geconcludeerd dat aPC een reductie in mortaliteit van de septische periode in geval van ernstige sepsis induceert, wanneer gegeven op een intensive care, naast de gebruikelijke behandeling. Bovendien is aPC een veilig medicament gebleken, kijkende naar de nu beschikbare gegevens betreffende bloedingrisico. Momenteel is het gebruik van aPC in Nederland zeer beperkt in vergelijking met andere Europese landen. Enerzijds speelt daarbij de huidige vigerende behoudende richtlijn een rol, anderzijds spelen economische factoren waarbij het medicament nog niet wordt vergoed, een rol. Het gebruik in Nederland is momenteel 0,6 behandelde patiënt per 100.000 inwoners en daarmee hekkensluiter in het gebruik, samen met Duitsland (0,5/100.000 inwoners). Koploper in gebruik is België (5,7), gevolgd door het Verenigd Koninkrijk (2,6), Spanje (2,3), Italië (1,3) en Frankrijk (1,2 behandelde patiënt per 100.000 inwoners). Met name in België is de vergoeding voor aPC goed geregeld en gekoppeld aan een nationale registratie, hetgeen een belangrijke bijdragende factor kan zijn voor het ruimer gebruik van aPC.
Overwegingen bij de wijzigingen richtlijn aPC bij ernstige sepsis.
Op basis van de aanvullende gegevens heeft de commissie gemeend de inclusiecriteria te kunnen verbreden. Leiddraad is dat naar de mening van de commissie voldoende overtuigend is aangetoond dat aPC veilig en effectief is voor de overleving van een septische episode bij IC patiënten met een ernstige levensbedreigende sepsis5. Bij het formuleren van de nieuwe richtlijn heeft de commissie de vigerende richtlijnen in andere Europese landen mee laten wegen voor de vaststelling van de nieuwe Nederlandse richtlijnen6. Een voor de hand liggend criterium, naast alle bekende criteria van ernstige sepsis, is de APACHE II score op enig moment in de ziekteperiode van de patiënt tot 48 uur voorafgaande de inclusie. De APACHE II score was een vooraf gedefinieerd criterium voor een subgroepanalyse in de PROWESS studie. Bovendien blijkt een APACHE II score ³ 25 een belangrijke voorspeller van een verhoogde kans op overleving ten gevolge van aPC, niet alleen op korte termijn maar ook op lange termijn. Daartegen is de APACHE II score niet gevalideerd voor deze indicatie als inclusiecriterium en onderzoek laat ook zien dat de APACHE II score intrinsiek een inter en intra-observer variabiliteit bezit7,8. Bovendien is de APACHE II score in belangrijke mate “maakbaar” en afhankelijk van de logistiek in een ziekenhuis en het voortraject. Immers door het tijdelijk veranderen van bijvoorbeeld het vochtbeleid, de PEEP, al of niet recruteren van atelectatische gebieden van de long, of de infusie van vaso-actieve middelen tijdelijk te staken kan een verandering in de APACHE II score worden geïnduceerd. Het is daarom dat de commissie de in veel ons omringende landen (en conform de indicaties gesteld door de Europese registratie autoriteit (EMEA)) gehanteerde criterium: ³ 2 door sepsis geïnduceerde disfunctionerende orgaansystemen mede wenst te hanteren. Het in de vorige richtlijn gebruikte criterium van ernstige DIS komt te vervallen. Het criterium DIS was destijds gesteld op basis van een eigen post-hoc analyse. Het belangrijkste argument om dat criterium nu te laten vervallen is naar het oordeel van de commissie de recente aanvullende gegevens, met name betreffende de veiligheid.
Samenvatting Herziene NVIC Conceptrichtlijnen toepassing drotrecogin alpha, geactiveerd proteïne C (aPC) bij de behandeling van ernstige sepsis
De gegeven richtlijnen kunnen overeenkomstig de waarderingsystemen van de NVIC Richtlijncommissie als level I bewijs, niveau B aanbeveling worden gekwalificeerd.
Indicatie voor toepassing van aPC
Patiënten met een indicatie voor behandeling met aPC hebben de volgende symptomen of kenmerken (voor definities zie appendix 1):
1. Afwezigheid van een (ernstig) beperkte levensverwachting (los van de ernstige sepsis)
2. Alle van de volgende drie kenmerken: - A. Bekende of verdenking op infectie, gebaseerd op klinische verschijnselen waarbij één of meer infectiecriteria positief zijn. - B. ³ 3 tekenen van systemische ontsteking volgens de gemodificeerde SIRS criteria. - C. ³ 2 door sepsis geïnduceerde disfunctionerende orgaansystemen
Exclusie criteria - Zwangerschap of borstvoeding. - Leeftijd < 18 jaar of gewicht > 135 kg. - Gebeurtenissen die de kans op bloeding verhogen: - Bekende hypercoagulabiliteit. (o.a. proteïne C, proteïne S deficiëntie). - (Spontaan) trombocytenaantal £ 30.000 /mm3 bij aanvang van de voorgenomen infusie [dus niet: trombocytenaantal na transfusie van trombocytensuspensie]. - Recente (< 3 maanden) gediagnosticeerde longembolie of diepe veneuze thrombose (DVT). - Verwachte levensverwachting < 28 dagen (om andere reden dan de sepsis). - HIV infectie met CD4 cellen £ 50/mm3. - Voorgeschiedenis van hart-, lever-, long-, darm-, beenmerg-, of pancreastransplantatie. - Chronische nierinsufficiëntie waarvoor nierfunctievervangende therapie. - Portale hypertensie, cirrose, chronische ascites of icterus. - Acute pancreatitis zonder vastgestelde bron van infectie. - Medicatie: heparine in therapeutische dosering < 8 uur voor aanvang van de aPC infusie, LMWH in een hogere dosis dan voor profylaxe in de periode < 12 uur voor aanvang aPC infusie, warfarine < 7 dagen geleden én prothrombine tijd > normale range, > 650 mg aspirine in de voorgaande 3 dagen, thrombolytische therapie in voorafgaande 3 dagen, GPIIb/IIIa remmers in voorafgaande 7 dagen, > 10.000 U ATIII in voorafgaande 12 uur, proteïne C in de voorafgaande 24 uur, gelijktijdige behandeling met coumarines. - Aanwezige epiduraal catheter.
Infusie van aPC- Streefdosis: gedurende 96 uur: 24 mcg/kg/uur. - Dien toe volgens de voorschriften van de leverancier/fabrikant. - Beëindig infusie vroegtijdig indien één van de exclusiecriteria bereikt wordt, bijvoorbeeld bij tekenen actieve bloeding: o Beëindig infusie vroegtijdig indien trombocyten aantal < 30.000 / mm3 o Beëindig infusie vroegtijdig indien trombocytenaantal > 30.000 / mm3 waarbij dit is bereikt na trombocytentransfusie en het trombocyten aantal < 30.000 / mm3 is geweest o Beëindig infusie vroegtijdig indien er tekenen zijn of verdenking is op intracerebrale bloeding [in de 1B tekst is vermeld4 dat trombocyten < 30.000 / mm3 (zelfs als het aantal trombocyten is verhoogd na transfusies) als een absolute contra-indicatie wordt gezien. In dezelfde tekst wordt bij waarschuwingen de volgende zinsnede gebruikt: Als opeenvolgende metingen van coagulopathie (incl. bepaling aantal trombocyten) ernstige of verergerende coagulopathie aangeven, dient het risico van doorgaan met de infusie te worden afgewogen tegen de te verwachten voordelen. De commissie adviseert dat de individuele arts in die individuele gevallen deze afweging maakt]
- Onderbreek de infusie 2 uur voorafgaande aan voorgenomen percutane procedures. Twee uur na de percutane procedure kan de infusie weer hervat worden. - Onderbreek de infusie 2 uur voorafgaande aan (majeure) chirurgische interventies 12 uur na de procedure kan de infusie weer hervat worden.
Monitoring tijdens aPC infusie- gebruikelijke IC monitoring. - (minimaal) dagelijkse controle stollingsparameters en trombocyten aantal. - (minimaal) dagelijks lichamelijk onderzoek met extra aandacht voor bloedingen.
Referenties:
Bijlage:
Waarderingsystematiek literatuur NVIC Commissie Richtlijnontwikkeling
De literatuur wordt gewaardeerd volgens 5 niveaus:
I : groot prospectief gerandomiseerd gecontroleerd klinisch onderzoek met eenduidige resultaten en een kleine kans op een vals positief of vals negatief resultaat; meta-analyse met een kleine kans op een vals positief of vals negatief resultaat II : klein prospectief gerandomiseerd gecontroleerd klinisch onderzoek met onzekere resultaten en een matige tot grote kans op een vals positief of vals negatief resultaat; meta-analyse met een matig tot hoog risico op een vals positief of vals negatief resultaat III : prospectief gerandomiseerd en gecontroleerd onderzoek maar niet uitgevoerd bij de juiste patiëntengroep; niet-gerandomiseerd maar wel gecontroleerd klinisch onderzoek bij de juiste patiëntengroep: cohortstudies, patiënt-controleonderzoek IV : niet-gerandomiseerde historische controles en de mening van deskundigen V : case reports, ongecontroleerde studies, de mening van deskundigen
Op basis van de literatuuranalyse worden klinische aanbevelingen geformuleerd, die ook in 5 niveaus zijn ingedeeld:
A: indien ondersteund door tenminste 2 onderzoeken van niveau I B: indien ondersteund door 1 onderzoek van niveau I C: indien alleen ondersteund door onderzoeken van niveau II D: indien ondersteund door minimaal 1 onderzoek van niveau III E: alleen ondersteund door onderzoek van niveau IV en V
Aanbevelingen van niveau A dienen te worden gevolgd omdat is aangetoond dat de patiënt voordeel van de behandeling ondervindt. Het niet opvolgen van deze aanbevelingen kan de patiënt schade berokkenen. Aanbevelingen van niveau B geven aan dat de patiënt waarschijnlijk baat heeft bij de therapie, maar dat verslechtering niet is uitgesloten. Een aanbeveling van niveau C betekent dat niet bewezen is dat de patiënt baat heeft bij de therapie. Aanbevelingen van niveau D en E laten ruimte voor persoonlijke interpretatie door individuele professionals omdat deze zijn gebaseerd op niet gerandomiseerd onderzoek, case reports en de meningen van deskundigen in het vakgebied.
Infectiecriteria - aanwezigheid van leukocyten in een normaliter steriele lichaamsvloeistof - perforatie van hol orgaan - radiologische verdenking op pneumonie in associatie met purulente sputum productie - syndroom geassocieerd met hoge kans op infectie (bijvoorbeeld: opstijgende cholangitis)
Gemodificeerde SIRS criteria - lichaamstemperatuur ³ 38°C of £ 36°C - hartfrequentie ³ 90/min tenzij enig andere aandoening hiervoor voldoende verklaring geeft of enig andere behandeling tachycardie voorkomt - ademfrequentie ³ 20/min of PaCO2 £ 32 mm Hg (= 4,3 kPa) of de noodzaak voor beademing wegens een acute respiratoire aandoening - leukocyten aantal ³ 12.000 /mm3 of £ 4.000 /mm3 of > 10% staven in de leukocyten differentiatie
Criteria voor disfunctie van orgaansystemen - Cardiovasculaire disfunctie (=shock): systole £ 90 mm Hg of gemiddelde arteriële bloeddruk £ 70 mm Hg gedurende minimaal 1 uur ondanks adequate fluid resuscitatie of het gebruik van vasoactieve stoffen in een poging de bloeddruk te herstellen boven de genoemde waarden - Nierfalen: diurese £ 0,5 ml/kg/uur gedurende 1 uur, ondanks adequate volume resuscitatie. - Respiratoir falen: PaO2/FiO2 £ 250 (mm Hg) (= 33,3 kPa) in de aanwezigheid van andere orgaansystemen die falen - Hematologische disfunctie: trombocyten aantal £ 80.000 /mm3 of 50% afname in de voorgaande 3 dagen. - Metabole acidose: pH £ 7,30 of base deficit ³ 5,0 mmol/l in combinatie met plasma lactaat gehalte ³ 1,5x de bovenwaarde van normaal.
Tabel 1. Bijwerkingen en veiligheid van aPC, weergeven in procenten en absolute aantallen % (n).
PROWESS Placebo aPC ENHANCE aPC (n=840) (n=850) (n=2378)
Ernstige bloeding tijdens infusie 1,0% (8) 2,4% (20) 3,6% (85)
Fatale gebeurtenissen 0,1% (1) 0,5% (4) 0,5% (11) Procedure gerelateerd 0% (0) 1,2% (10) 1,9% (44)
Post infusie ernstige bloeding 1,1% (9) 1,2% (10) 2,9% (70)
Tabel 2. Intracraniële bloeding weergeven in procenten en absolute aantallen % (n).
PROWESS Placebo aPC ENHANCE aPC (n=840) (n=850) (n=2378) Intracraniële bloeding
Tijdens infusie 0% (0) 0,2% (2) 0,6% (15) Fatale bloedingen tijdens infusie 0% (0) 0,2% (2) 0,2% (5)
Na infusie 0,1% (1) 0% (0) 0,8% (20) Fatale bloedingen na infusie 0,1% (1) 0% (0) 0,3% (7)
© Copyright by ArmandGirbes.com |
